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2020-02-29 17:54:36 来源:哪有代孕妈妈

(原标题:新冠肺炎疫情下,为何新药研发过程如此艰难?)

美国麻省理工学院(MIT)科学家在最新一期《细胞》杂志撰文称,他们新研制出的一种深度学习人工智能(AI),首次在没有任何人类假设的情况下,独立发现了一种强大的全新抗生素。

实验室测试表明,这种抗生素能有效杀死多种世界上最麻烦的致病细菌,包括一些对所有已知抗生素耐药的菌株。研究人员为致敬库布里克的经典科幻片《2001太空漫游》,将该分子命名为“halicin”(电影里的人工智能系统名为HAL 9000)。此外,研究人员还借助使用其他机器学习模型发现,该分子可能对人体细胞具有较低毒性。

这一新型抗生素将会对现代医疗和人类健康产生怎样的影响?目前还有待时间验证。

自青霉素被人类发现以来,抗生素已成为现代医学的基石。但在全球范围内,细菌对抗生素的耐药性正急剧上升,抗生素的滥用也使某些致病细菌成了不死的“超级细菌”,成为近年来的公共卫生问题。世卫组织曾发出警告:世界各国滥用抗生素,使一度可以治疗的疾病变得难以治愈。以肺炎链球菌为例,对青霉素耐药的肺炎链球菌比例已从1995年的21%增加到1998年的25%,对于这种曾经最容易治疗的肺炎,人类将面临难以治疗的困境。英国《自然》杂志报道称,研究人员预测,如果不尽快研发新药,预计到2050年,每年将有一千万人因耐药菌感染而丧生。

然而在过去的几十年里,新研发出来的抗生素寥寥,结构上也和过去的抗生素大同小异。此外,当前用于筛选新抗生素的方法成本高昂,且耗费大量时间。而疾病和药物之间无休无止的军备竞赛持续到今日,抗生素的耐药性问题仍未得到解决。

这一问题在新冠肺炎疫情的背景下愈发严峻。虽然抗生素对病毒无效,但在新冠肺炎治疗没有特效药的情况下,抗生素不仅用于重型和危重型患者,也用于很多轻型和普通型患者。中国欧盟商会主席伍德克(Joerg Wuttke)曾于2月18日警告,新冠肺炎疫情如果无法尽快解决,将持续冲击制药产业的供应,全球恐怕会面临抗生素等药物短缺的问题。

近日,国家药监局应急审批5种新药用于新冠肺炎临床试验,有效药物的研发还面临着许多艰难与未知。

对此,基尔希将药物研发人员比作阿根廷作家博尔赫斯小说《巴别塔图书馆》中的图书管理员,他们穷尽一生,想要探寻改变人类命运的药物,同时,内心里寻而不得的恐惧也会如影随形。但是,在这座巴别塔图书馆中,肯定有某些书碰巧蕴藏着足以改变人类命运的哲理和智慧,这些书被称为“真理”。大部分图书管理员一无所获,只能看到杂乱无章的字母,但某些管理员却最终凭借着运气和毅力,找到了“真理”。

新冠肺炎疫情下 为何新药研发过程如此艰难?

《猎药师:发现新药的人》,[美]唐纳德?R.基尔希、奥吉?奥加斯 著,陶亮 译,中信出版集团2019年6月版。

在史前时代的重重迷雾中,每个人都是猎药师。深受寄生虫困扰、浑身都是小毛病的祖先们会去咀嚼偶然发现的任何树根、树叶,希望那些植物恰好能减缓病痛,当然也要祈祷自己不会因此而丧命。纯粹依靠运气,新石器时代的人们发现了一些具有医用功效的物质,包括鸦片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香,还有桦木菌。

公元前3300年左右,一个饥寒交迫、身受重伤的人在意大利厄兹塔尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着,最终倒在了一条冰裂缝里。他在那里以冰冻的状态安静地躺了5000多年,直到1991年,徒步者们无意中发现了他的尸体。他们给尸体取了个名字,叫奥茨。奥地利科学家融化了这具冰河时期的尸体,发现他的肠子感染了鞭虫。刚开始,科学家认为奥茨和他同时代的人被这种寄生虫感染后根本无计可施。然而随后的发现却推翻了科学家的想法。

奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮,每块兽皮里都包裹着白色的球状物体。这些奇怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体,桦木菌具有抗菌止血的功效,其中含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真菌很可能是世界上能找到的最早的医药。冰河时期的药物疗效并不好,但至少是有用的。

在奥茨身上发现的真菌阐明了人类猎药的一个简单真理:新石器时代的药方并非来自巧妙的创新或理性的探寻,石器时代并没有乔布斯式的大人物通过自己的远见卓识发明驱虫剂。相反,药物的发现纯粹只是靠运气,在近代科学发展起来以前,药物的发现完全依靠反复试错。

今天呢?辉瑞(Pfizer)、诺华(Novartis)、默克(Merck)等制药公司巨头花费几十亿美元打造了先进的药物研究实验室,你可能认为那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产物,严密的科学论证和精心规划已经取代了反复试错的过程,然而事实并非如此。尽管大型制药公司付出了巨大努力,但21世纪猎药的主要技术跟5000年前并没什么两样:煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验,希望能有一种是有效的。

药物研发的过程可能迂回曲折,也可能完全是个意外,抑或既曲折又意外。职业猎药师就如同职业扑克玩家:掌握足够的知识和技巧,能在关键时刻扭转牌局,但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。

研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准,在这些被批准的项目中,只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局认可的药物,也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。药物研发的挑战如此之大,以至于引发了医药领域的一场危机。

每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间,大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用,因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我,他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域,只买别人研发出来的现成药。辉瑞是世界上历史最悠久、人才最多、资金最雄厚、规模最大的制药公司,居然也想放弃研发,可见研发新药的困难程度。

新冠肺炎疫情下 为何新药研发过程如此艰难?

辉瑞(Pfizer)为什么研发新药的“困难程度”比把人类送上月球或是研发原子弹要高得多呢?月球项目和曼哈顿项目使用了成熟的科学方程式、工程原理和数学公式。当然这些项目肯定也很复杂,但至少研发人员拥有清晰的科学规划和数学指引。月球项目的研发人员知道月球和地球的距离,也知道到达月球需要使用多少燃料。曼哈顿项目的科学家知道根据E=mc?的公式,多少物质能转换成足以毁灭城市的能量。

但在医药研发领域,需要在不计其数的化合物中反复筛选试错,并没有已知的等式或公式可以运用。桥梁工程师在正式破土动工前就能清楚地知道桥梁的最大承重,但医药研发者在病患把药吃进去之前,永远都没法知道药的功效。

20世纪90年代中期,汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy,现在隶属于诺华制药公司)计算了全宇宙可能成为药物的化合物数量:3×1062。当我们描述数字的特征时,有些数字比较大,有些数字是巨大的,另一些则大到人类难以想象,几乎趋近于无穷大。3×1062就属于第三类情况。假设为了研发有效治疗乳腺癌的药物,每秒钟能试验1000种化合物,直到太阳的能量全部燃烧完,所试验的种类也只有3×1062的冰山一角。

阿根廷作家博尔赫斯所写的故事很适合描绘药物研发的难点所在。在《巴别塔图书馆》这篇小说中,博尔赫斯将宇宙设想为一个由无数六边形房间组成的图书馆,这个图书馆在每个方向都无限延伸。每个房间都装满了书,每本书里都包含了随机组合的字母,没有任何两本书是相同的。书中偶尔碰巧会出现一句有意义的话,比如“山里有黄金”,但根据博尔赫斯的描绘,“在无数毫无意义、杂乱无章的字母堆中,才会碰巧出现一句有意义的话”。

然而,在“图书馆”中肯定有某些书碰巧蕴藏着足以改变人类命运的哲理和智慧,这些书被称为“真理”。在博尔赫斯的故事中,图书管理员在图书馆中穿梭探寻,希望能找到真理。大部分图书管理员在图书馆中穷尽一生却一无所获,看到的只是杂乱无章的字母。但某些管理员却凭借着运气或毅力找到了真理。

同样地,每种可能的药物都潜藏在庞大的化合物图书馆的某个角落,某种化合物可能会消灭卵巢癌细胞,另一种能抑制老年痴呆症的恶化,还有一种能治愈艾滋病,但也有可能这些药物根本就不存在,人类没有办法获取确切的信息。当代药物研发人员就像博尔赫斯故事中的图书管理员,穷尽一生探寻足以改变人类命运的化合物,并且需要时时克服内心寻而不得的恐惧。

实际,所有问题的根源在于人体。我们的生理活动并不像火箭推进或核裂变过程那样有固定的套路,人体是一个异常复杂的分子系统,身体各个组成部分之间的关系变化多端,而且每个个体都有其不同的特性。对于人体的生理活动,我们只了解其中很小的一部分,至今也无法描绘身体中绝大部分分子究竟是如何工作的。更何况每个个体都有其独特的基因和生理特性,因此每个个体的运作方式都稍有(或是非常)不同。

另外,尽管我们对细胞、组织和器官的了解在不断加深,却依然无法准确预知某一种给定的化合物与某一人体分子之间究竟会产生怎样的反应。事实上,我们不可能确切地知道某种疾病是否拥有药理学家所谓的“能够用药物治疗的蛋白质”或“能够用药物治疗的目标”,也就是病原体中会对化学药剂产生反应的特定蛋白质。

研发一种有效药物需要两个条件:一是合适的化合物(也就是药物),第二个是合适的目标(也就是能够用药物治疗的蛋白质)。药物就像一把钥匙,能够转动蛋白质密码锁,从而启动生理引擎。如果科学家希望用某种特定的方式对人体的健康状况产生影响,比如减缓抑郁、止痒、治疗食物中毒或改善健康状况,首先必须找到人体中会对生理进程产生影响的目标蛋白质,或是病原体中阻碍生理进程的目标蛋白质。

新冠肺炎疫情下 为何新药研发过程如此艰难?

乙醚的化学分子式

当然,这种筛选的过程肯定不符合当代实验室的安全标准。苯是当时使用很广泛的一种挥发性有机液体,辛普森肯定也测试了苯,但如今我们知道苯是一种致癌物,吸入体内会对卵巢或睾丸造成永久性伤害。

这种筛选方式的确比较轻率、不计后果,但在1847年11月4日,辛普森和他的同事测试了三氯甲烷(chloroform)。三个人将这种化合物吸入体内后,立刻产生了愉悦的感觉,然后就失去了知觉。当他们几个小时后醒来时,辛普森知道他们找到了一种活性的药物样本。

为了验证这个结果,辛普森坚持让自己的侄女吸入三氯甲烷,自己则在一旁观察。女孩晕了过去,幸好之后她醒了过来。如今我们知道三氯甲烷是一种强有力的心血管镇静剂,如果用作手术麻醉剂,致死率会很高。尽管所用的方法很危险,但辛普森通过在自己的客厅吸入各种化学品的方式,发现了19世纪轰动一时的药物,当然如今不太可能再去使用这种方法。但也说不准,20世纪80年代,我曾尝试在一辆大众面包车的后座寻找新药。

你可能会觉得我在制毒,不然为什么要在一辆面包车里研发新药?并不是这么回事。我的第一份工作是为一个抗生素研发小组工作,寻找抗生素的最普遍的方法就是对泥土中的每一种微生物进行筛选。因此我一直在观察各种土壤,试图寻找有用的微生物,当然也是为了赚钱。

一个周末,我自愿开着大众面包车去德尔马瓦半岛(Delmarva Peninsula)筛选来自切萨皮克湾(Chesapeake Bay)的土壤样本。面包车是我的“移动实验室”,里面配备了水槽和煤气灯。我所在的小组前不久发现了一种叫单胺菌素(Monobactams)的新型抗生素,因此我的移动实验室就叫“单胺菌车”。

当别人得知我是药物研发人员后,通常会带着一丝不屑的口吻问我以下几个问题:

为什么药那么贵?

为什么药的副作用那么多?

为什么我的病无药可医?

其实这三个问题的答案都与一个事实有关:研发药物的过程异乎寻常地困难,因为在某些关键节点,总需要进行反复试错,而这与几千年前的穴居人并无二致。我们现在依然无法掌握足够的人类生理学知识,也没有成熟的理论指引我们以理性的方式去寻找人类万分渴望的化合物。

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青霉素是由土壤中很常见的一种真菌提炼而成的,得知这一事实后,瓦克斯曼立刻开始着手研究土壤中是否还有其他微生物同样具有抗生素的功效。瓦克斯曼研究多年的一组微生物叫链霉菌,这种菌在土壤中含量很高,刚翻过的泥土所散发的“土壤的芳香”就来自这种菌。1939年,他打算测试这种菌能否杀死细菌,特别是青霉素杀不死的结核菌。

如何培育、分离微生物是瓦克斯曼擅长的领域,但他不知道如何安全地用结核菌进行测试。理论上,他当然可以像弗莱明测试青霉素那样,先培育出结核菌,然后放入链霉菌,看链霉菌能否杀死结核菌。但他担心大规模培育结核菌太危险,可能会导致整个实验室人员都被感染。

瓦克斯曼的最终解决办法是找一种叫作耻垢分枝杆菌的细菌来替代结核菌,这两种细菌很类似,但耻垢分枝杆菌对人体无害,而且培育的速度更快,有利于开展实验。瓦克斯曼假设能杀死耻垢分枝杆菌的物质也能杀死结核菌。幸运的是,他的假设是正确的。

1940年,瓦克斯曼的实验室发现了第一种候选抗生素:放线菌素。放线菌素能杀死一系列病原体,包括结核菌,但在动物体内进行测试时,瓦克斯曼发现这种抗生素毒性太强,无法作为药物给人类服用。1942年,他又发现了另一种候选抗生素:链丝菌素,杀菌能力也很强,而且在动物体内进行测试后,动物并没有死亡,至少一开始是这样。

但后来瓦克斯曼团队发现链丝菌素会逐渐损伤动物的肝功能,短时间使用对动物影响不大,但如果长时间使用就会导致动物因肾衰竭而致死。细菌在生长的时候抗生素的杀菌效果最好,如果细菌处于休眠状态,比如在孢子里或囊肿里,抗生素是无效的。

总体而言,细菌生长速度越快,抗生素的杀菌效果越好。不幸的是,结核菌作为进化程度很高的细菌,生长速度极其缓慢,这也意味着要长时间服用抗生素才能彻底杀灭细菌。因此链丝菌素也不合适。

尽管遭受了两次打击,这位不屈不挠的科学家依然相信自己的团队一定能找到合适的药物。他们继续研究,在1943年测试了从鸡的气管里发现的灰色链霉菌,这种菌产生的抗生素也能杀死一系列细菌,包括结核菌。在动物体内进行测试后,他们发现这种抗生素没有毒性,他们将其称为链霉素。1949年,默克公司开始大规模生产链霉素并在全球范围内销售,这是能够治愈肺结核的第一种药,它挽救了几百万条生命。

在美国,贫穷的移民患肺结核的概率非常高,大部分人在得病的五年之内都会死亡。在19世纪末,治疗肺结核的最佳方式就是晒太阳、呼吸山林的新鲜空气。全国范围内涌现出多家疗养院,特别是在落基山脉地区。最有名的一家疗养院是位于纽约北部沙拉纳克湖小镇的特鲁多疗养院,具有讽刺意味的是这个地方的阳光并不好,周围也没有山,不过也无所谓,事实上太阳和空气对治疗肺结核并没有什么帮助。

抗肺结核药物的出现让这一切发生了质的变化。病人不用在疗养院里等待奇迹的发生,安安心心回家治疗就可以了。如今治疗肺结核用的是鸡尾酒疗法,就和治疗艾滋病一样,将异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四种药共同服用,只要用量得当,一定能够治愈肺结核。

瓦克斯曼的发现为药学界开启了一扇新的大门,医药研发人员到全球各地翻挖泥土,希望能从泥土中找到新的杀死细菌的微生物,也开启了所谓的“抗生素研发的黄金时代”。目前使用的很多抗生素都是在“黄金时代”发现的,包括杆菌肽素

(1945年)、氯霉素(1947年)、多粘菌素(1947年)、金霉素(1950年)、红霉素(1952年)、万古霉素(1954年)等。

弗洛里和柴恩研发的苄星青霉素向医生、科学家和公众证明了抗生素能够完全消灭人体内的病原体,使所有症状消失,并确保不会将病菌传染给他人。这是20世纪早期医药研发界的圣杯,是治愈传染病的特效药,该药也开启了医药研发的“泥土时代”,各大制药公司纷纷派出团队到泥土中寻宝。但青霉素却带来了一个令人烦恼的问题。病原体细菌在遭受抗生素攻击后,会改变其本身的性质,让药物失效,就如同细菌为了防御药物武器穿上了一套新的盔甲。

1947年出现了第一份青霉素耐药性报告,此时距离青霉素开始大规模生产只过去了四年时间。而且青霉素并不是唯一一种由于病原体产生耐药性而失效的药。对另一种抗生素四环素的耐药性出现在其问世的10年后,红霉素用了15年,庆大霉素12年,万古霉素16年。最初科学家非常困惑,搞不清为什么灵丹妙药一种接着一种失效,很快他们就意识到是因为病原体在进化。

这一发现引发了药学界的一场大战,即疾病和药物之间无休无止的军备竞赛。军备竞赛的过程始终如一:研发人员发现新的抗生素,在一段时间内杀菌效果很好,但很快细菌的染色体发生了变异,药物失效。

药学家通常会稍微改变一下抗生素的结构,以杀死变异的细菌,但很快细菌又发生了变异,改良的药也随之失效。至今,科学家仍没有解决抗生素的耐药性问题,很多产生耐药性的细菌逐渐变得致命,医药界对其束手无策,仿佛回到了青霉素发明之前的年代,包括金黄色葡萄球菌、淋球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、产脓链球菌等。结核杆菌也发生了变异,其中的一种让标准的肺结核鸡尾酒疗法完全失效。

细菌感染依然是高危疾病,但在20世纪80年代,许多大型制药公司却放弃了对新抗生素的研发。为什么会放弃这个有明确需求的市场呢?因为抗生素无利可图,制药公司更喜欢研发生产治疗慢性病的药物,比如高血压或高胆固醇,病人必须日复一日终身服药,从而产生巨额销量。但抗生素最多服用一周,病人就痊愈了,制药公司赚不了多少钱。

更糟糕的是,由于医生都知道耐药性的问题,新研发出的抗生素早晚也会产生同样的问题,因此医生不会轻易给病人开新药,只有在病人严重感染已产生耐药性的细菌时,才会让病人服用新药,这是保存抗生素效力的明智方式,但如此一来新抗生素的销量就更低了。

1950年,几乎每家制药公司都有一支抗生素研发团队,到1990年,大部分美国制药公司都将抗生素研发项目边缘化了,甚至将抗生素研发团队完全砍掉。但在同一年,由于金黄色葡萄球菌和其他产生耐药性的细菌感染暴发,科学界重燃对抗生素研发的兴趣。但制药公司却无动于衷,继续减少对抗生素研发项目的投入。1999年,罗氏彻底终止抗生素研发项目。到2002年,百时美、施贵宝、雅培、礼来、安万特和惠氏都彻底终止或大规模裁撤抗生素研发项目。辉瑞是当时为数不多的仍在坚持研发抗生素的制药公司之一,却也在2011年关闭了抗生素研发中心,也意味着泥土时代即将落幕。如今,全球18家最大的制药公司中,有15家已经彻底退出了抗生素市场。

我应该是为大型制药公司的抗生素项目工作过的最年轻的一批人,我开着面包车在切萨皮克搜寻土壤样本的那段经历就是为了抗生素项目。“泥土时代”即将落下帷幕,我没有在泥土中发现任何新的抗生素,但即使能找到,估计也无法进入商业化生产阶段,只会被老板束之高阁。

本文经中信授权选摘自《猎药师》中部分章节,较原文内容有所删节和改动。

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